一项于 8月20日 发表在 Nature Communications 的研究报告了一种可扩展的工作流程，用于开发针对癌症相关表面蛋白的 AI 设计 minibinders。研究人员使用哺乳动物细胞表面展示筛选数千种设计，发现了若干针对 PD-L1 的高亲和力结合蛋白，但针对 CD276 (B7-H3) 和 VTCN1 (B7-H4) 的结合蛋白则 少得多——作者将这一结果描述为凸显了显著的 靶标依赖性。

真正新的部分

标题并不是这些成功，而是一个具体的失败。一些与靶标结合良好的 minibinders，在被构建为 chimeric antigen receptors 后，表现出较差的细胞表面转运能力和有限的功能。研究人员通过一种遗传算法多样化策略进行重新设计，在 保留结合界面、同时改变非结合表面 的前提下，发现了一个 等电点窗口，可改善 CAR 表达并增强靶标选择性的肿瘤细胞杀伤。作者明确指出：除了结合界面之外的生化优化，才是把 AI 设计的 minibinders 变成可用功能应用的关键要求。

常见表述的误区

“AI 设计癌症疗法”这一说法抹平了多个关键区别。这项工作是 细胞中的蛋白工程，而不是患者治疗——文中没有报告动物有效性研究，也没有由此推进临床项目。“设计”一词也夸大了自动化程度：整个流程是批量生成、批量筛选，而筛选是在湿实验室里对数千个候选物进行的，而不是由模型直接生成一个分子。最重要的是，靶标依赖性结果本身就削弱了泛化性的说法。一个方法若能为一种蛋白给出多个强结合蛋白，却对另外两种结构相关蛋白明显少得多，它 还不是一个成熟方法——它只是一个方法，再加上对靶标存在尚未解释的依赖。

为什么 pI 的发现比这些结合蛋白更重要

设计模型优化的是界面，因为界面是目标函数评分的对象。这篇论文表明，一个分子可以在这一目标上获胜，却仍会在一个粗粒度性质——电荷——上失败，而任何界面指标都无法捕捉这一点。这批评的是评分方式，而不是这些设计本身；而且它适用于当前所有被用于治疗方向的结构生成流程。