Nature Communications에 8월 20일 게재된 한 연구는 암 관련 표면 단백질을 겨냥한 AI 설계 minibinders 개발을 위한 확장 가능한 워크플로를 보고합니다. 포유류 세포 표면 디스플레이를 이용해 수천 개의 설계를 선별한 결과, PD-L1에서는 여러 개의 고친화성 결합체가 확인됐지만, CD276 (B7-H3)와 VTCN1 (B7-H4)에서는 훨씬 적은 수가 확인됐습니다. 저자들은 이를 표적 의존성이 상당하다는 점을 보여주는 결과로 설명합니다.
실제로 새로울 점
헤드라인의 핵심은 성공이 아니라 특정한 실패입니다. 일부 minibinders는 표적에 잘 결합했지만, chimeric antigen receptors에 탑재했을 때는 세포 표면 이동이 저조했고 기능도 제한적이었습니다. 결합 인터페이스는 유지한 채 비결합 표면을 바꾸는 유전 알고리즘 기반 다양화 전략으로 재설계하자, CAR 발현을 개선하고 표적 선택적 종양세포 살상을 강화하는 등전점 범위가 드러났습니다. 저자들은 결론을 분명히 밝힙니다. AI 설계 minibinders를 기능적 응용으로 전환하려면 결합 인터페이스를 넘어선 생화학적 최적화가 핵심적 요구사항이라는 것입니다.
흔한 해석의 문제점
"AI가 암 치료제를 설계한다"는 표현은 여러 구분을 한데 묶어버립니다. 이는 환자 치료가 아니라 세포 내 단백질 공학입니다. 이 보고에는 동물 효능 결과가 없고, 임상 프로그램으로 이어지는 내용도 없습니다. "설계했다"는 표현도 자동화를 과장합니다. 이 워크플로는 많이 생성하고, 많이 선별하는 방식이며, 선별은 모델이 분자를 만들어내는 것이 아니라 수천 개 후보에 대한 실험실 작업입니다. 무엇보다 표적 의존성 결과는 일반론에 어긋납니다. 하나의 단백질에는 여러 개의 강력한 결합체를, 구조적으로 유사한 두 단백질에는 현저히 더 적은 결합체를 내놓는 방법은 아직 하나의 방법이라기보다, 설명되지 않은 표적 의존성을 동반한 방법입니다.
pI 발견이 결합체보다 더 멀리 적용되는 이유
설계 모델은 인터페이스를 최적화합니다. 인터페이스가 목적 함수가 점수화하는 대상이기 때문입니다. 그러나 이 논문은 분자가 그 목적 함수에서는 성공하더라도, 어떤 인터페이스 지표도 포착하지 못하는 벌크 특성인 전하에서는 실패할 수 있음을 보여줍니다. 이는 설계를 비판하는 것이 아니라 점수화 방식을 비판하는 것이며, 현재 치료제로 향하고 있는 모든 구조 생성 파이프라인에 적용됩니다.